Indy non è più quello che affrontava i nazisti in un castello inglese, nel lontano 1944. Siamo infatti nel 1969, nei frenetici giorni dell’Allunaggio. Un Indiana accasato con Marion è ormai prossimo al ritiro e si sente superato dal mondo che lo circonda, tanto che scienziati ex-nazisti come Voller collaborano persino con la NASA. Proprio quando sta per appendere la frusta al chiodo, il prof. Henry Jones viene coinvolto dalla sua figlioccia Helena in una nuova avventura intorno al mondo per intercettare un misterioso oggetto. Si tratta di un artifatto in grado di cambiare il mondo “per il meglio” ricercato anche da Voller in compagnia del suo lacché Klaber (Boyd Holbrook). In tutto questo l’agente governativa Mason segue la situazione e cerca di capire da che parte stare…